成果推介 | 利用SOS反应核心复合物相互作用位点作为抗耐药抑制剂候选靶点的方法

时间：2023-06-29 | 浏览：24

1.成果名称

利用SOS反应核心复合物相互作用位点作为抗耐药抑制剂候选靶点的方法

2.所属领域

医药、抗生素耐药

3.行业痛点

据研究统计，2019年全球有127万人死于抗生素耐药菌感染。如果不采取措施，2050年全球死于细菌耐药的病人预计将达到1000万，超过死于癌症的病人。细菌耐药性（drug resistance）的进化机制不仅是生物演化的基础问题，更是影响全世界卫生健康的迫切难题。

我国是耐药菌流行较为严重的国家，细菌耐药问题不仅加大了感染患者的治疗难度，也加剧了国家经济负担，因此我们迫切需要新的抗菌药物作为战略储备。

SOS反应是细菌应对DNA损伤的整体反应，对细菌耐受各类刺激因素干扰顺利存活极其重要。其中，SOS反应诱变修复系统能提高细菌基因组突变频率，增加遗传多样性、细菌耐药性和生存适应性。因此，利用SOS反应核心复合物的关键作用信息，进一步研发特异性阻断剂有望减缓细菌耐药的产生。

4.解决方案

研究团队针对行业痛点，通过冷冻电镜三维螺旋重构的方法分别解析细菌应急反应核心复合物RecA-LexA和DNA诱变修复激活复合物RecA-UmuD的高分辨率结构，首次明确RecA识别结合机制以及SOS反应核心复合物的关键作用信息。同时，团队运用常规负染电镜和体外生化实验，验证结构揭示的关键作用残基突变会明显损害RecA纤维促进LexA和UmuD自我切割活性，证实该结构信息具有生物学相关性。

后续通过对家族蛋白序列分析，研究团队首次发现核心复合物识别结合位点在整个细菌RecA蛋白家族中十分保守，这预示着该识别结合机制能应用于其它病原菌SOS反应调控机制。

该技术为抗生素抗耐药抑制剂筛选提供潜在的解决方案，有望加快抗生素耐药阻断剂研发进程。

RecA-LexA和RecA-UmuD识别结合模式图

5.技术优势

首次明确相互作用氨基酸在病原菌中的保守性，首次提出新的相互作用位点作为抗耐药抑制剂候选靶点。本成果对多种病原菌耐药阻断抑制剂的理性设计有重大的指导价值，可大幅加速抗细菌药物的研发过程。

6.技术成熟度

本成果处于研发阶段，已完成实验室阶段研发并取得知识产权保护。

7.应用前景

本成果属于细菌抗生素耐药领域，适用于抗生素相关研发企业，以及抗生素耐药患者。

8.知识产权情况

本成果已取得知识产权保护。

9.团队介绍

冯钰，浙江大学医学院“百人计划”研究员，博士生导师，浙江大学医学院附属邵逸夫医院双聘教授，中国生物物理学会微量元素分会委员，入选国家级人才计划、浙江省杰出青年项目。团队致力于系统研究了转录激活、转录终止和抗终止的分子机制，揭示转录调控的复杂性和多样性，为靶向细菌转录的抗菌药物开发提供新思路。在Nature、Science等专业领域的权威期刊上发表论文50余篇。目前团队主要利用冷冻电镜技术结合功能实验进行以下的研究：1）原核转录调控的分子机制研究；2）细菌-噬菌体互作机制研究；3）基于结构设计新型抗菌药物。