1.成果名称

治疗帕金森氏病的中药1.2 类新药

2.成果简介

本成果的有效成分来源于单味中药的一类成分，是1.2 类中药新药（创新天然药物）。课题组的临床前期研究数据充分证明，本成果作为抗帕金森病（Parkinson's disease，以下简称PD）新药，对PD治疗可实现三方面的突破：安全性优于现有西药；与左旋多巴（L-dopa）联合可减缓运动和非运动症状，还可减缓L-dopa 的副作用；可延缓疾病进展。已有国家发明专利授权4 项和申请1 项，申请PCT 专利1 项。本成果的有效成分明确，含量可控在70%以上；基本建立了可工业化的产品制备工艺和质控标准。用多种国际公认的动物模型测定了本成果对PD 标本兼治的作用及与L-dopa联合产生优良药效并预防异动症的作用，药效显著，重现性好。

本成果结构式

3.技术领域/行业分类

中药创新药

4.技术/行业痛点

PD是一种进行性神经退化性疾病，以疾病早期出现黑质纹状体多巴胺能神经元进行性死亡和后续非运动症状与运动症状的出现并不断恶化为特征。其显见症状表现为行动迟缓、静止性震颤、肌肉僵直、姿势平衡障碍等；多数患者还有至少一种以上的非运动症状，如疲劳（71%）、睡眠障碍（50%）、幻觉（50%）、抑郁（32%）、认知功能障碍等；疾病后期患者常因出现平衡障碍、跌倒、冻结现象、吞咽困难、语言和认知障碍等严重症状而导致生活无法自理甚至长期卧床。目前，全球PD 患者已超过1000 万，其中300 多万在我国。PD 是我国重大疾病之一，世界卫生组织预测到2030 年我国PD 患者将达500万之多。因此，PD 具有患者数量多、致残率高、长期带病生存的特点，已经成为继心脑血管疾病和肿瘤之后的中老年人致残第三大杀手。

据统计，美国150

PD 患者每年至少花费144 亿美元，其中81 亿美元用于医疗。由此可见，我国从300 万向500 万发展的庞大PD 患者群将给社会、家庭和患者带来巨大经济负担和诸多严重社会问题；同时也构成了一个有特定需求的巨大药物市场，并说明我国仍将是全球最大的抗PD 药物市场。然而，我国至今还没有一个自主研发的治疗PD 药物,因此给患者和国家造成了两大困境，一是市场上新药滞后欧美发达国家，而且进口新药价格昂贵，患者很难承受；二是不能发挥自家全球最大PD 药物市场的经济价值。可见，研发具有自主知识产权的抗PD药物是国家战略需求之一；一种安全有效的抗PD 药物必将产生重大社会价值和巨大经济效益。

迄今为止，全球所有抗PD 药物均为对症治疗，不能减缓疾病进展，也不能安全有效地长期控制PD 运动症状，特别缺乏治疗非运动症状药物。长期以来，多巴胺类药物是治疗PD 的核心药物，其中50 多年的老药左旋多巴（L-dopa）对早期运动症状有显著疗效，仍然是现今治疗PD 的金标药。但是，随着疾病进展和治疗时程的延长（4~5 年），疗效明显下降而副作用不断增大（如致残性异动症状和精神症状），并出现新的难治性运动症状（如姿势平衡障碍和步态冻结）。因此，中晚期PD 患者常常需服用多个药物（包括L-dopa、多巴胺受体激动剂、抗胆碱药和抗精神症状药物等）。这种多药复合治疗能暂时能在一定程度上减轻症状，但同时毒副作用也明显增大，特别是加重精神症状和认知障碍，而且随着疾病不断进展患者终将失去对所有药物的反应，而后被疾病肆意摧残直到心身瘫痪。几十年来，欧美发达国家一直致力于研发克服L-dopa 药效减退和/或毒副作用的药物、控制非运动症状的药物及延缓疾病进展的药物，但均未取得突破性进展。最新抗PD 药大多以减轻L-dopa 开关效应（B 型单胺氧化酶抑制剂——沙芬酰胺，腺苷A2 受体拮抗剂——伊曲茶碱）、减轻异动症（5-HT1A/1B 激动剂——依托拉嗪）或舒缓精神症状幻觉（5-HT2A 受体反向激动剂——哌马色林）为治疗目的，但是药物单靶点治疗与疾病复杂性的矛盾和不能延缓疾病进展等不利因素仍然考验着这些新药的长期有效性和安全性。

综上所述，由于缺乏可有效延缓疾病发展的药物和其他治疗手段，至今全球PD 患者只能任由疾病恶化直到最终失去生活自理能力，在此漫长的病痛过程中患者还要忍受精神疾患和药物治疗毒副反应等方面的悲惨厄运。因此，亟待更加安全、有效的治疗药物进入临床。

5.解决方案与技术优势

本成果的有效成分来源于单味中药的一类成分，是1.2 类中药新药（创新天然药物）。课题组的临床前期研究数据充分证明，本成果作为抗PD新药，对PD治疗可实现三方面的突破：安全性优于现有西药；与L-dopa 联合可减缓运动和非运动症状，还可减缓L-dopa 的副作用；可延缓疾病进展。

本成果的临床定位：

（1）本成果单独或与L-dopa 联合治疗早期PD 患者。早期介入是减缓PD 神经退化的关键，但至今全球尚无药物可早期介入以有效延缓PD 发展。本成果单独或与L-dopa 联合有希望为PD 患者提供一种安全有效的及早治疗。

（2）本成果与L-dopa 联用治疗中晚期PD 患者，二者可协同产生优良药效，包括缓解运动和非运动症状，还可延长L-dopa 的有效期并减缓L-dopa 引起的异动症。

本成果与现有药物不存在对抗性的市场竞争关系，而是具有自己独特的巨大市场空间，突出表现在以下几方面。

（1）治疗时间窗的前移。现有药物由于仅能缓解症状而且总有效期3-5 年，因此临床上治疗PD 通常主张尽量延后，而本成果没有蜜月期的限制可尽早介入对疾病的进展进行干预。可见，本成果可以填补PD早期治疗无药可用的市场空白。

（2）填补延缓PD 疾病进展的药物市场空白。现今市场上治疗PD 治疗药物没有一个能有效减缓疾病的发展，预期本成果早期介入可延缓疾病进展。

（3）可扬L-dopa 对症治疗之长并避免其开关效应和异动症之短，对中晚期患者具有特殊意义。

6.知识产权情况

已有国家发明专利授权4 件和发明专利申请1 件，申请PCT 专利1件。

7.技术成熟度

本成果的有效成分明确，含量可控在70%以上；基本建立了可工业化的产品制备工艺和质控标准。

用多种国际公认的动物模型测定了本成果对PD 标本兼治的作用及与L-dopa联合产生优良药效并预防异动症的作用，药效显著，重现性好。这些模型包括评价对中晚期PD 患者药效的6-羟基多巴胺诱导的大鼠PD 模型、对PD 患者标本兼治的鱼藤酮大鼠PD 模型、D2R 抑制剂氟哌啶醇诱导小鼠僵硬模型和5-HT2 激动剂DOI 急性给药诱导的小鼠精神行为障碍模型（美国FDA 2016 年批准的哌马色林舒缓精神症状妄觉的作用就是用此模型评价的），以及于6-羟基多巴胺诱导的中晚期PD 大鼠用L-dopa 慢性给药诱导的异动症模型。目前基本解决了本项目作为治疗PD 的中药创新药的临床前研发过程中的技术瓶颈问题。

后续工作包括进一步解决技术难题和按国家新药申报的规范要求完成规范化的试验，包括药学、药效和安全性试验等，所需资金约2000 万，预计5 年内获得临床试验批件（IND）。

8.合作转化方式

专利许可、转让、作价投资等，具体详谈。

9.科研团队

连晓媛，1998年获中国协和医科大学药理学博士学位，2000-2007年在美国贝勒医学院从事科学研究工作，现为浙江大学教授，博士生导师，药学院中药药效与新药创制研究室负责人，长期从事神经药理学和中药药理学的教学和科研，目前的研究方向是（1）调控胶质细胞糖代谢防治神经功能紊乱及退化性疾病的研究，（2）基于肿瘤代谢的抗肿瘤药物研究，（3）多靶标中药和天然产物防治复杂疾病的研究。

主要的研究发现包括：（1）首次提出并研究了抑制胶质细胞过度糖酵解防治癫痫的新策略，发现了一种新型的抗癫痫活性物质，（2）发现人参二醇皂苷组分群对神经功能退化性疾病独特的神经保护及防治作用，（3）从抗肿瘤中药及海洋微生物的代谢产物中发现了多个作用机制独特的抗肿瘤活性化合物，（4）发现了一种多靶标抑制肿瘤特征性代谢的抗肿瘤候选药物，（5）目前有多个新药候选药物在研究与开发中。相关研究获得国家自然科学基金、科技部973项目、国家重大科学研究计划、浙江省自然科学基金重点项目、上海市科委中药现代化研究重大专项和制药企业重大横向项目等资助，在包括Annals of Neurology和Journal of Neuroscience等国内外有影响的专业杂志发表研究论文80多篇，获得授权发明专利25项。

10.联系方式

浙江大学工业技术转化研究院

成果转化项目服务中心 吴老师：0571-88982822

技术转移中心      余老师：0571-88208236

注：所有成果技术资料来自研究团队，未经授权，请勿转载！

咨询授权请联系：0571-88982822（吴老师）