1.成果名称及简介

（1）成果名称：来法莫林与多黏菌素B联用在制备杀菌剂中的应用

（2）成果关键词：来法莫林、多黏菌素B、杀菌剂、协调作用

（3）成果简介：

本发明公开了一种来法莫林与多黏菌素B联用在制备杀菌剂中的应用。本发明通过来法莫林与多黏菌素B进行协同杀灭细菌，在体外和体内均能有效恢复多黏菌素B对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等多黏菌素B耐药和敏感的革兰氏阴性菌的抗菌活性；此外，来法莫林对哺乳动物细胞没有细胞毒性，来法莫林的应用有效地减少了多黏菌素B的治疗剂量，降低多黏菌素B对哺乳动物的副作用风险。

2.知识产权情况

（1）知识产权类型

☑专利  □软著  □技术秘密  □植物新品种  □集成电路布图设计 □其他：        

（2）具体清单：

成果名称：来法莫林与多黏菌素B联用在制备杀菌剂中的应用

专利号：202510948152.2

申请时间：2025 年07 月10 日

授权时间：在审

发明人：董宁,许晨,李韵冰,李肖凡

权利人：浙江大学

3.技术领域/行业分类

技术领域：生物医药、抗感染药物研发、抗生素增效剂（佐剂）技术、微生物耐药性防控

行业分类：医药制造业（C27）、生物技术产业、创新药研发（Pharma R&D）

4.行业/产业现状和专利布局

当前，全球面临严峻的抗生素耐药性危机，但新型抗生素研发进展缓慢、成本高昂，市场亟需创新解决方案。现有专利布局主要集中在β-内酰胺酶抑制剂类佐剂（如与青霉素、头孢菌素联用的克拉维酸、他唑巴坦及其新型衍生物），以及探索破坏细菌生物膜、增强药物渗透或靶向递送等新机制的佐剂技术，整体呈现由传统化学增效向多机制联合、精准化设计发展的趋势。

5.技术/行业痛点

抗生素开发行业面临研发成本高、周期长、科学突破难与市场回报低的尖锐矛盾，导致企业研发动力不足；同时，严格的监管政策、激烈的市场竞争、原材料波动及公众滥用问题进一步加剧了产业困境，其核心痛点在于重大公共卫生需求与商业利益失衡所致的“市场失灵”。

6.解决方案与技术优势

技术领域

本发明属于抗生素药物开发技术领域，尤其涉及一种来法莫林与多黏菌素B联用在制备杀菌剂中的应用。

背景技术

抗生素耐药危机正逐渐升级为影响人类命运的重大挑战，对全球公共卫生造成了前所未有的严峻考验。碳青霉烯类、多黏菌素B和替加环素等抗生素被认为是治疗多重耐药（MDR）细菌引起的严重感染的最后一线抗生素。然而，全球范围内出现了对这些抗生素耐药的病原体，严重影响了其治疗效果。耐药基因的水平转移能力给感染防控带来了巨大挑战，促使多重耐药（MDR）、泛耐药（XDR）乃至全耐药（PDR）菌株的扩散，极大限制了临床治疗选择。

多黏菌素B是一类由多黏类芽孢杆菌（Paenibacillus polymyxa）合成的带正电的环状多肽类抗生素，能够通过静电作用竞争性结合Lipid A，破坏细菌外膜结构的稳定性，导致外膜通透性增加、细胞质渗漏和细菌死亡。尽管多黏菌素B具有显著的抗菌活性，但由于其潜在的肾毒性和神经毒性，其临床应用曾一度受限。近年来，革兰阴性菌的多重耐药（multidrug resistance, MDR）问题的日益严峻，迫使多黏菌素B重返临床成为治疗MDR革兰阴性菌感染的关键药物。然而，随之而来的多黏菌素B耐药菌带来了新的挑战。

目前针对多黏菌素B耐药性的新型抗菌策略主要包括现有抗生素联用策略、新型抗生素研发、新型抗生素替代疗法以及基于药物功能重定位策略开发已有药物等。其中抗生素联用策略能通过协同作用提升杀菌效果，且可缩短开发周期。抗生素佐剂是指自身不具有显著抗菌活性或抗菌效力较弱的化合物，但其能够逆转或提升抗生素对耐药菌株的疗效。以多黏菌素B佐剂为例，其研发具备多重优势：首先通过减少抗生素使用剂量，有效遏制耐药性演化这一全球公共卫生难题；其次可缓解药物毒性问题，提升治疗安全性。研究发现多种天然化合物与多黏菌素B存在协同效应。例如儿茶酚类黄酮和山奈酚可通过破坏细菌铁代谢稳态增强多黏菌素B对革兰氏阴性菌的杀伤力；褪黑素则通过诱导氧化损伤和抑制药物外排泵机制，提升对携带mcr耐药基因病原体的清除效果；FDA已批准的抗痉挛药物奥替溴铵展现出双重作用机制，通过瓦解细菌膜质子驱动力并阻断外排泵系统，显著增强多黏菌素B对革兰氏阴性菌及其持留菌的抗菌活性。相较于研发新型抗生素，基于FDA认证药物库筛选多黏菌素B佐剂的策略具有显著优势：一方面利用已知安全性的化合物可大幅缩短研发周期，另一方面显著降低开发成本与临床风险。尽管相关研究取得进展，但目前市场上仍无商业化多黏菌素B佐剂产品，开发新型增效剂仍是当务之急。

发明内容

为克服现有技术的缺点和不不足，本发明提供了一种来法莫林与多黏菌素B联用在制备杀菌剂中的应用。

本发明是这样实现的，来法莫林与多黏菌素B联用在制备杀菌剂中的应用。

优选地，所述杀菌剂的杀菌对象包括多黏菌素B耐药和敏感的革兰氏阴性菌。

优选地，所述杀菌对象包括大肠埃希菌P47、大肠埃希菌P80、肺炎克雷伯菌P30。

优选地，所述杀菌剂还包括其他活性成分和辅料。

优选地，所述杀菌剂的剂型为散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、乳剂或混悬液剂型。

优选地，所述来法莫林与多黏菌素 B 的质量比为 8~4（ug/mL）:1 ug/mL。

本发明克服现有技术的不足，提供一种来法莫林与多黏菌素B联用在制备杀菌剂中的应用。来法莫林（Lefamulin）是一种新型口服/静脉用截短侧耳素衍生物类抗生素，研究表明其可与细菌核糖体50S亚基紧密结合，干扰肽基转移酶活性，从而抑制细菌蛋白合成。来法莫林对社区获得性细菌性肺炎（CABP）相关革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌和非典型病原体（包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体和肺炎衣原体）均具有抗菌活性，但对肠杆菌科的细菌缺乏抗菌活性。来法莫林分别于2019年和2020年获得美国食品药品监督管理局（FDA）及欧盟委员会批准用于治疗社区获得性细菌性肺炎（CABP）。此外，来法莫林在0~25 μg/mL范围内对哺乳动物细胞无细胞毒性，表明在此剂量范围内的来法莫林临床使用是安全的。

本发明在体外和小鼠感染模型中发现，来法莫林可与多黏菌素B协同杀灭多黏菌素B耐药和敏感的革兰氏阴性病原菌，包括大肠埃希菌（Escherichia coli）和肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）。此外，本发明进一步公开了这种协同杀菌作用的机制。

相比于现有技术的缺点和不足，本发明具有以下有益效果：本发明通过来法莫林与多黏菌素B进行协同杀灭细菌，在体外和体内均能有效恢复多黏菌素B对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等多黏菌素B耐药和敏感的革兰氏阴性菌的抗菌活性；此外，来法莫林对哺乳动物细胞没有细胞毒性，来法莫林的应用有效地减少了多黏菌素B的治疗剂量，降低多黏菌素B对哺乳动物的副作用风险。

7.课题资助与所获奖励

（1）课题项目：

1.浙江省自然科学基金探索项目（Incyclinide恢复mcr-1阳性肠杆菌科细菌对黏菌素敏感性的作用机制研究，项目编号：LMS25C010002）

2. 国家重点研发计划课题（非洲重点地区结核病诊疗与综合防控策略研究，课题编号：2024YFC2310905）

8.技术成熟度：

□构思 ☑研发  □样品  ☑小试   □中试  □产业化、推广  □其他：        

9.应用前景 

（1）适用领域：抗菌药物研发

（2）目标客户：医疗系统、药企、政府部门等

（3）消费群体：临床及社区感染性病患

（4）商业计划及市场前景：本专利提供一种可显著增效抗生素、克服细菌耐药性并降低用药剂量的新型佐剂，有效解决行业研发成本高、临床疗效下降及商业回报不足等核心痛点。拟通过技术授权或联合开发模式，与具备成熟抗生素管线的制药企业合作，共同开发“抗生素+佐剂”复方产品，加速成果转化并共享收益。该技术顺应全球应对抗微生物耐药（AMR）的战略需求，符合各国政策支持方向，具备显著的临床价值与商业潜力，市场前景广阔。

10.合作转化方式

☑普通许可    ☑排他许可    ☑独占许可   ☑转让      ☑作价入股    

☑技术开发    ☑技术咨询    ☑技术服务   □其他：           

11.意向合作方

☑国有企业  ☑上市公司  ☑行业龙头企业  □其他：       

12.意向合作金额

☑10万—50万     □50万—100万  □100万—500万

   □500万—1000万    □1000万以上    □其他金额：         □ 面议    

13.科研团队

（1）项目负责人：姓名 董宁       ，职务职级    研究员    

（2）主要成员：姓名   李阿慧     ，职务职级   无      ……

（3）科研团队的简介

科研团队依托浙江大学，该单位在医学、生命科学及交叉学科领域具有深厚的学术积淀、雄厚的科研实力和广泛的国际影响力。申请人所在学院为浙江大学医学院，长期聚焦聚焦新型抗菌药物靶点发现及抗生素佐剂的开发及应用。近年来，申请人已在相关领域发表SCI论文80余篇，其中以第一或通讯作者（含共同）身份发表40余篇，多篇代表性成果发表于 The Lancet Microbe、The Lancet Infectious Diseases、Nature Communications、EBioMedicine 和 Drug Resistance Updates 等国际权威期刊，部分研究被领域内顶级期刊作为亮点评述，受到国际同行广泛关注与高度评价。

14.联系方式

浙大工研院成果转化服务中心，0571-88982927。