1.成果名称及简介

（1）成果名称：沃尼妙林与多黏菌素联用在制备杀菌剂中的应用

（2）成果关键词：沃尼妙林、多黏菌素、联合作用、杀菌剂

（3）成果简介：

本发明公开了一种沃尼妙林与多黏菌素联用在制备杀菌剂中的应用。本发明通过沃尼妙林与多黏菌素进行协同杀灭细菌，在体外和体内均能有效恢复多黏菌素对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和皮特不动杆菌等多黏菌素耐药和敏感的革兰氏阴性菌的抗菌活性，此外，沃尼妙林对哺乳动物细胞没有细胞毒性，沃尼妙林的应用有效地减少了多黏菌素的治疗剂量，降低多黏菌素对哺乳动物的副作用风险。

2.知识产权情况

（1）知识产权类型

☑专利  □软著  □技术秘密  □植物新品种  □集成电路布图设计 □其他：        

（2）具体清单：

成果名称：沃尼妙林与多黏菌素联用在制备杀菌剂中的应用

专利号：ZL 2024 1 1063840.2

申请时间：2024年08月05日

授权时间：2025年06月24日

发明人：董宁,许晨,李嫄渊

权利人：浙江大学

3.技术领域/行业分类

技术领域：生物医药、抗感染药物研发、抗生素增效剂（佐剂）技术、微生物耐药性防控

行业分类：医药制造业（C27）、生物技术产业、创新药研发（Pharma R&D）

4.行业/产业现状和专利布局

当前，全球面临严峻的抗生素耐药性危机，但新型抗生素研发进展缓慢、成本高昂，市场亟需创新解决方案。现有专利布局主要集中在β-内酰胺酶抑制剂类佐剂（如与青霉素、头孢菌素联用的克拉维酸、他唑巴坦及其新型衍生物），以及探索破坏细菌生物膜、增强药物渗透或靶向递送等新机制的佐剂技术，整体呈现由传统化学增效向多机制联合、精准化设计发展的趋势。

5.技术/行业痛点

抗生素开发行业面临研发成本高、周期长、科学突破难与市场回报低的尖锐矛盾，导致企业研发动力不足；同时，严格的监管政策、激烈的市场竞争、原材料波动及公众滥用问题进一步加剧了产业困境，其核心痛点在于重大公共卫生需求与商业利益失衡所致的“市场失灵”。

6.解决方案与技术优势

技术领域

本发明属于抗菌药物开发技术领域，尤其涉及一种沃尼妙林与多黏菌素联用在制备杀菌剂中的应用。

背景技术

作为现代医学的基础，抗生素的临床使用提高了人类的预期寿命，并且对于预防和治疗侵入性手术引起的术后感染至关重要。但是，抗生素的累积消耗促进了抗生素耐药性的出现和发展。迄今为止，已经发现和报道了许多可移动元件介导的抗生素耐药（AMR）基因，甚至包括“最后一道防线”抗生素如碳青霉烯类、多黏菌素、替加环素等抗生素的耐药基因。细菌在属内和属间水平转移遗传元件的转移倾向显著，导致了多重耐药（MDR）、泛耐药（XDR）甚至全耐药（PDR）的出现，这进一步限制了临床治疗的选择。黏菌素是一种阳离子多肽抗生素，也被称为多黏菌素E，因其对多重耐药甚至全耐药革兰氏阴性菌株引起的严重感染具有高效性和低耐药率，目前被认为是最后一道防线的抗生素之一。带正电荷的多黏菌素残基与细菌细胞膜脂多糖上带负电荷的脂质A磷酸基团结合，导致细胞膜破坏和细胞内容物渗漏，最终导致细胞死亡。但是，多黏菌素由于存在肾毒性和神经毒性的不良反应，临床应用受到限制。此外，革兰氏阴性菌表现出多黏菌素耐药性主要与编码双组分系统的基因如phoPQ、pmrAB和ccrAB的染色体突变以及编码脂质A磷酸乙醇胺（pEtN）转移酶的mgrB基因突变有关，该基因催化磷酸乙醇胺向脂质A的头部基因转移，导致多黏菌素对脂质A的亲和力降低。

近年来，国内外报道了一种新型可移动基因mcr编码pEtN转移酶介导多黏菌素耐药。而且，越来越多的报道称mcr基因与耐多药菌株共存，例如携带bla_KPC、bla_NDM和bla_VIM基因的碳青霉烯耐药肠杆菌科，导致出现了对几乎所有已知抗生素都具有耐药性的真正超级细菌。

抗生素佐剂是没有抗菌作用或抗菌作用很弱的化合物，但可以恢复或增强抗生素对表现出抗生素耐药表型的细菌的活性。多黏菌素佐剂的开发提供了一些优势，包括最大限度地减少治疗中使用的抗生素剂量。这种减少对于抑制抗生素耐药性的出现至关重要，这是当代医学的一个关键问题。此外，它还解决了药物毒性的问题，从而提高了抗生素治疗方案的整体安全性。例如，几种天然植物化学成分被确定与多黏菌素有协同作用。据报道，儿茶酚类黄酮和山奈酚可通过破坏铁稳态来增强多黏菌素对革兰氏阴性菌的活性。此外，褪黑素可以通过促进氧化损伤和抑制外排泵来增强多黏菌素对产生mcr的耐多黏菌素病原体的活性。奥替溴铵是美国食品和药物管理局（FDA）批准的一种抗痉挛药物，据报道可以通过消散细菌膜质子动力（PMF）并抑制外排泵，提高多黏菌素对抗革兰氏阴性病原体及其持留菌的活性。这些发现表明，与开发新的抗生素相比，从美国食品药品监督管理局批准的文库中鉴定多黏菌素佐剂的策略更安全，成本效益更高。到目前为止，还没有可商购的多黏菌素佐剂，因此仍然迫切需要开发潜在的多黏菌素佐剂。

发明内容

为克服现有技术的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种沃尼妙林与多黏菌素联用在制备杀菌剂中的应用。

本发明是这样实现的，沃尼妙林或其药学上可接受的盐与多黏菌素联用在制备多黏菌素耐药和敏感的革兰氏阴性病原菌的杀菌剂中的应用。

优选地，所述革兰氏阴性病原菌包括大肠埃希菌（Escherichia coli）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）和皮特不动杆菌（Acinetobacter pittii）。

优选地，所述沃尼妙林的浓度范围为2μg/mL时，多黏菌素的浓度范围为1~2μg/mL。

本发明克服现有技术的不足，提供一种沃尼妙林与多黏菌素联用在制备杀菌剂中的应用。沃尼妙林是一种截短侧耳素类抗生素，对支原体和巴氏杆菌具有较高的抗菌活性，但对肠杆菌科的细菌缺乏抗菌活性。沃尼妙林在猪痢疾、结肠炎和回肠炎的防治中得到了广泛的应用。研究表明，沃尼妙林可以与50S核糖体亚基结合，从而抑制蛋白质合成。此外，沃尼妙林在0~25 μg/mL范围内对哺乳动物细胞无细胞毒性，表明在此剂量范围内的沃尼妙林临床使用是安全的。本发明在体外和小鼠感染模型中发现，沃尼妙林可与多黏菌素协同杀灭多黏菌素耐药和敏感的革兰氏阴性病原菌，包括大肠埃希菌（Escherichia coli）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）和皮特不动杆菌（Acinetobacter pittii）。此外，本发明进一步公开了这种协同杀菌作用的机制。

相比于现有技术的缺点和不足，本发明具有以下有益效果：本发明通过沃尼妙林与多黏菌素进行协同杀灭细菌，在体外和体内均能有效恢复多黏菌素对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和皮特不动杆菌等多黏菌素耐药和敏感的革兰氏阴性菌的抗菌活性，此外，沃尼妙林对哺乳动物细胞没有细胞毒性，沃尼妙林的应用有效地减少了多黏菌素的治疗剂量，降低多黏菌素对哺乳动物的副作用风险。

7.课题资助与所获奖励

课题项目：

1.浙江省自然科学基金探索项目（Incyclinide恢复mcr-1阳性肠杆菌科细菌对黏菌素敏感性的作用机制研究，项目编号：LMS25C010002）

2. 国家重点研发计划课题（非洲重点地区结核病诊疗与综合防控策略研究，课题编号：2024YFC2310905）

8.技术成熟度：

□构思 ☑研发  □样品  ☑小试   □中试  □产业化、推广  □其他：         

9.应用前景 

（1）适用领域：抗菌药物研发

（2）目标客户：医疗系统、药企、政府部门等

（3）消费群体：临床及社区感染性病患

（4）商业计划及市场前景：本专利提供一种可显著增效抗生素、克服细菌耐药性并降低用药剂量的新型佐剂，有效解决行业研发成本高、临床疗效下降及商业回报不足等核心痛点。拟通过技术授权或联合开发模式，与具备成熟抗生素管线的制药企业合作，共同开发“抗生素+佐剂”复方产品，加速成果转化并共享收益。该技术顺应全球应对抗微生物耐药（AMR）的战略需求，符合各国政策支持方向，具备显著的临床价值与商业潜力，市场前景广阔。

10.合作转化方式

☑普通许可    ☑排他许可    ☑独占许可   ☑转让      ☑作价入股    

☑技术开发    ☑技术咨询    ☑技术服务   □其他：           

11.意向合作方

☑国有企业  ☑上市公司  ☑行业龙头企业  □其他：       

12.意向合作金额

☑10万—50万     □50万—100万  □100万—500万

□500万—1000万  □1000万以上    □其他金额：         □ 面议     

13.科研团队

（1）项目负责人：姓名 董宁       ，职务职级    研究员    

（2）主要成员：姓名   李阿慧     ，职务职级   无      ……

（3）科研团队的简介（依托单位、所在学院、研究方向等）

科研团队依托浙江大学，该单位在医学、生命科学及交叉学科领域具有深厚的学术积淀、雄厚的科研实力和广泛的国际影响力。申请人所在学院为浙江大学医学院，长期聚焦聚焦新型抗菌药物靶点发现及抗生素佐剂的开发及应用。近年来，申请人已在相关领域发表SCI论文80余篇，其中以第一或通讯作者（含共同）身份发表40余篇，多篇代表性成果发表于 The Lancet Microbe、The Lancet Infectious Diseases、Nature Communications、EBioMedicine 和 Drug Resistance Updates 等国际权威期刊，部分研究被领域内顶级期刊作为亮点评述，受到国际同行广泛关注与高度评价。

14.联系方式

浙大工研院成果转化服务中心，0571-88982927。