1.成果名称及简介

（1）成果名称：盐酸西那卡塞在制备抗耐药细菌药物中的应用

（2）成果关键词：盐酸西那卡塞、抗生素、耐药性、双重作用

（3）成果简介：

本发明公开了盐酸西那卡塞在制备抗耐药细菌药物中的应用。本发明发现盐酸西那卡塞（CC）具有双重作用，一方面能恢复携带tmexCD-toprJ基因簇的菌株对替加环素的敏感性，另一方面能通过减少超过99%的质粒传播，来抑制抗生素耐药基因的接合转移。CC与替加环素协同作用，是通过消散质子动力势和诱导活性氧，损害外排功能，使替加环素的最小抑菌浓度降低至少8倍。此外，CC还通过协同抑制Mpf和Dtr接合系统表达以及抑制SOS应答，减少多种耐药质粒传播，从而阻断质粒转移及外源DNA的稳定定殖。CC通过破坏能量代谢和氧化应激，克服tmexCD-toprJ介导的替加环素耐药性，同时限制其他耐药基因的水平转移。

2.知识产权情况

（1）知识产权类型：

☑专利  □软著  □技术秘密  □植物新品种  □集成电路布图设计□其他：        

（2）具体清单

成果名称：盐酸西那卡塞在制备抗耐药细菌药物中的应用

专利号：202511308686.5

申请时间：2025年09月15日

发明人：杨仕贵,董宁,许晨,李肖凡,李春利,张光芬,李韵冰,李嫄渊,李阿慧

权利人：浙江大学

3.技术领域/行业分类

技术领域：生物医药、抗感染药物研发、抗生素增效剂（佐剂）技术、微生物耐药性防控

行业分类：医药制造业（C27）、生物技术产业、创新药研发（Pharma R&D）

4.行业/产业现状和专利布局

当前，全球面临严峻的抗生素耐药性危机，但新型抗生素研发进展缓慢、成本高昂，市场亟需创新解决方案。现有专利布局主要集中在β-内酰胺酶抑制剂类佐剂（如与青霉素、头孢菌素联用的克拉维酸、他唑巴坦及其新型衍生物），以及探索破坏细菌生物膜、增强药物渗透或靶向递送等新机制的佐剂技术，整体呈现由传统化学增效向多机制联合、精准化设计发展的趋势。

5.技术/行业痛点

抗生素开发行业面临研发成本高、周期长、科学突破难与市场回报低的尖锐矛盾，导致企业研发动力不足；同时，严格的监管政策、激烈的市场竞争、原材料波动及公众滥用问题进一步加剧了产业困境，其核心痛点在于重大公共卫生需求与商业利益失衡所致的“市场失灵”。

6.解决方案与技术优势

技术领域

本发明属于药物开发技术领域，尤其涉及盐酸西那卡塞在制备抗耐药细菌药物中的应用。

背景技术

具有广泛耐药性的细菌病原体的迅速出现和传播，引发了严重的公共卫生问题，全球传染病管理方面正面临一场危机。其中质粒介导的基因水平转移促进了抗生素抗性基因（ARGs）的广泛传播，推动了多重耐药细菌病原体在全球范围内的扩散。碳青霉烯类、多粘菌素和替加环素是用于对抗多重耐药革兰氏阴性病原体的最后防线抗生素，但它们的疗效正因基因水平转移获得的耐药性而逐渐受到削弱。编码碳青霉烯酶（如 bla_NDM）、磷酸乙醇胺转移酶（如 mcr）以及通过外排机制导致替加环素耐药的基因，在临床和环境的宿主库中已被广泛检测到。这些移动元件的传播威胁着对危及生命的感染的治疗，并对全球抗菌药物管理构成了严峻挑战。替加环素仍然是针对碳青霉烯耐药感染的关键治疗选择，但其效用正因 tmexCD-toprJ 外排基因组而日益受到削弱，这个系统通过主动排出替加环素和结构不相关的抗菌药物，赋予病原体多药耐药性。尽管存在这种威胁，但没有临床批准的佐剂可用于对抗tmexCD-toprJ介导的耐药，限制了替加环素的临床使用。因此迫切需要创新策略来保持替加环素的效用。

抗生素佐剂是一种有前景的策略，可恢复或增强现有抗生素对抗耐药病原体的疗效。近期研究已鉴定出多种具有佐剂潜力的药物：饱和脂肪酸通过同时促进脂多糖生物合成和抑制MCR酶功能，增强黏菌素对携带mcr基因菌株的抗菌活性；妥布霉素同源二聚体在体外与头孢洛扎表现出协同作用，可对抗多重耐药的铜绿假单胞菌。以上佐剂通过延长抗生素临床使用寿命和填补新药研发空白，成为全球抗击抗菌药物耐药性行动的关键组成部分。

因此，携带tmexCD-toprJ外排基因簇的多重耐药革兰氏阴性病原菌对替加环素具有耐药性，且该基因簇可通过水平基因转移进行传播，威胁着最后一线的临床治疗手段。目前市场尚无获批的辅助药物能够对抗这种耐药性。

盐酸西那卡塞（CC）是一种II型苯烷基胺类拟钙化合物，可通过激活甲状旁腺中的钙敏感受体激动剂抑制激素分泌。临床研究已证实其良好的安全性和耐受性。尽管CC具有多种生物活性，但其作为抗生素佐剂的潜力，尤其是在干扰细菌接合转移和增强抗菌治疗效果方面仍有待探索。

发明内容

为克服现有技术的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种盐酸西那卡塞在制备抗耐药细菌药物中的应用。

本发明是这样实现的，盐酸西那卡塞在制备抗耐药细菌药物中的应用。

优选地，所述盐酸西那卡塞用于制备恢复耐药细菌对抗生素的敏感性的药物，所述药物还包括抗生素。

优选地，所述抗生素为替加环素。

优选地，所述盐酸西那卡塞用于制备抑制耐药细菌的多重耐药性传播药物。

优选地，所述抑制耐药细菌的多重耐药性传播为：通过协同抑制Mpf和Dtr接合系统表达以及抑制SOS应答，以抑制多种耐药质粒传播。

优选地，所述耐药细菌为携带tmexCD-toprJ外排基因簇的多重耐药革兰氏阴性病原菌。

相比于现有技术的缺点和不足，本发明具有以下有益效果：本发明发现盐酸西那卡塞（CC）具有双重作用，一方面能恢复携带tmexCD-toprJ基因簇的菌株对替加环素的敏感性，另一方面能通过减少超过99%的质粒传播，来抑制抗生素耐药基因的接合转移。CC与替加环素协同作用（FICI ≤ 0.5），是通过消散质子动力势和诱导活性氧，损害外排功能，使替加环素的最小抑菌浓度（MIC）降低至少8倍。此外，CC还通过协同抑制Mpf和Dtr接合系统表达以及抑制SOS应答，减少多种耐药质粒传播，从而阻断质粒转移及外源DNA的稳定定殖。CC通过破坏能量代谢和氧化应激，克服tmexCD-toprJ介导的替加环素耐药性，同时限制其他耐药基因的水平转移。因此，本发明利用CC提供了一种协同策略，既可延长替加环素的临床应用价值，又能抑制多重耐药性的传播。 

7.课题资助与所获奖励

课题项目：

1.浙江省自然科学基金探索项目（Incyclinide恢复mcr-1阳性肠杆菌科细菌对黏菌素敏感性的作用机制研究，项目编号：LMS25C010002）

2. 国家重点研发计划课题（非洲重点地区结核病诊疗与综合防控策略研究，课题编号：2024YFC2310905）

8.技术成熟度：

□构思 ☑研发  □样品  ☑小试   □中试  □产业化、推广  □其他：           

9.应用前景 

（1）适用领域：抗菌药物研发

（2）目标客户：医疗系统、药企、政府部门等

（3）消费群体：临床及社区感染性病患

（4）商业计划及市场前景：本专利提供一种可显著增效抗生素、克服细菌耐药性并降低用药剂量的新型佐剂，有效解决行业研发成本高、临床疗效下降及商业回报不足等核心痛点。拟通过技术授权或联合开发模式，与具备成熟抗生素管线的制药企业合作，共同开发“抗生素+佐剂”复方产品，加速成果转化并共享收益。该技术顺应全球应对抗微生物耐药（AMR）的战略需求，符合各国政策支持方向，具备显著的临床价值与商业潜力，市场前景广阔。

10.合作转化方式

☑普通许可    ☑排他许可    ☑独占许可   ☑转让      ☑作价入股    

☑技术开发    ☑技术咨询    ☑技术服务   □其他：           

11.意向合作方

☑国有企业  ☑上市公司  ☑行业龙头企业  □其他：       

12.意向合作金额

☑10万—50万     □50万—100万  □100万—500万

□500万—1000万  □1000万以上    □其他金额：         □ 面议     

13.科研团队

（1）项目负责人：姓名 董宁       ，职务职级    研究员    

（2）主要成员：姓名   李阿慧     ，职务职级   无      ……

（3）科研团队的简介

科研团队依托浙江大学，该单位在医学、生命科学及交叉学科领域具有深厚的学术积淀、雄厚的科研实力和广泛的国际影响力。申请人所在学院为浙江大学医学院，长期聚焦聚焦新型抗菌药物靶点发现及抗生素佐剂的开发及应用。近年来，申请人已在相关领域发表SCI论文80余篇，其中以第一或通讯作者（含共同）身份发表40余篇，多篇代表性成果发表于 The Lancet Microbe、The Lancet Infectious Diseases、Nature Communications、EBioMedicine 和 Drug Resistance Updates 等国际权威期刊，部分研究被领域内顶级期刊作为亮点评述，受到国际同行广泛关注与高度评价。

14.联系方式

浙大工研院成果转化服务中心，0571-88982927。