1.成果名称及简介

（1）成果名称：一种以内源性蛋白质分子替代单结构域抗体的嵌合抗原受体

（2）成果关键词：

CAR-T细胞疗法、嗜酸性粒细胞、白介素-5（IL-5）、内源性蛋白质分子、嗜酸性粒细胞增多相关疾病

（3）成果简介：

嗜酸性细胞相关疾病累及多器官系统，其核心病理机制在于嗜酸性粒细胞的异常增多及组织浸润所引发的损伤。在重症哮喘等疾病中，嗜酸性粒细胞的顽固性增高是驱动疾病进展的关键因素。尽管靶向嗜酸性粒细胞的单克隆抗体药物已在临床中应用，部分患者仍存在应答不充分导致的症状控制不佳的现象，且需要重复给药以维持疗效。因此，如何实现嗜酸性粒细胞的长期稳定抑制，成为当前研究领域面临的临床挑战。

浙江大学医学院应颂敏教授团队系统研究了嗜酸性粒细胞异常增高的分子机制及干预策略，发现通过阻断其分化或促进凋亡均可有效缓解相关病理损伤。团队创新性开发了以内源性蛋白质分子替代单结构域抗体的新型CAR-T技术体系，并首次成功构建了以IL-5为胞外识别结构的CAR-T疗法（IL-5 CAR-T）。该疗法能够精准识别并高效清除表达IL-5受体（IL-5R）的嗜酸性粒细胞及其祖细胞，在临床前动物模型中实现了嗜酸粒性粒细胞的长期稳定抑制（发表于Cell Discovery，2022）。

该技术的核心专利已在中国和日本获得授权，并已进入美国、欧洲等国际专利审查阶段，形成了具备国际化视野的知识产权保护体系，为后续的全球市场拓展与临床转化奠定了坚实的基础。

图1：IL-5 CAR-T细胞在靶细胞疾病中的设计原理示意图。hIL-5 CAR由全长人IL-5（hIL-5）与人CD8α铰链和跨膜结构域融合组成，后接人4-1BB共刺激结构域和CD3ζ信号传导结构域。

2.知识产权情况

（1）知识产权类型：

☑专利  □软著  □技术秘密  □植物新品种  □集成电路布图设计 □其他：           

（2）具体清单：

成果一名称：一种以内源性蛋白质分子替代单结构域抗体的嵌合抗原受体

专利号：ZL 2021 1 0172889.1

申请时间：2021年02月08日

授权时间：2024年04月26日

发明人：应颂敏；陈思思

权利人：浙江大学

成果二名称：内因性タンパク質分子で単一ドメイン抗体を置き換えたキメラ抗原受容体

专利号：特願２０２３－５４８２１６

申请时间：令和４年１月２４日 （January 24, 2022）

授权时间：令和７年５月１日 （May 1, 2025）

发明人：イン ソンミン，チェン スースー

权利人：中華人民共和国，チェチャン ３１００５８，ハンチョウ，シーフー ディストリクト，ユイハンタン ロード ８６６ 国籍・地域 中華人民共和国 チェチャン ユニバーシティ

技术秘密：内源性配体，本发明涉及一种采用内源性蛋白质分子替代单结构域抗体的新型嵌合抗原受体。具体而言，本发明提供了一种内源性嵌合抗原受体CAR（ECAR），其抗原结合结构域由内源性蛋白质分子构成。基于该受体构建的工程化免疫细胞能够对多种靶细胞实现特异性及选择性杀伤，并表现出显著的杀伤效力。

3.技术领域/行业分类

技术领域：免疫治疗、基因工程、细胞治疗、生物医药

行业分类：生物技术、医药制造业（尤其是细胞免疫治疗方向）

4.行业/产业现状和专利布局

行业现状：

目前，CAR-T细胞疗法在血液肿瘤及部分自身免疫性疾病治疗中取得重要突破，然而，传统CAR-T技术依赖单链抗体（scFv）作为抗原识别域，仍面临以下关键挑战：

（1）免疫原性风险： 传统CAR所采用的scFv常含有鼠源序列，易被患者免疫系统识别为外源物质，诱发抗药抗体产生。此类抗体不仅可能中和CAR-T细胞功能、加速其清除，导致疗效下降，还可能引发严重的免疫相关不良反应。

（2）靶点局限性：一方面，多数实体肿瘤缺乏特异性表面抗原，限制了CAR-T的靶向应用；另一方面，抗体筛选过程成本高、周期长，进一步制约了新靶点的开发速度；

（3）适应症范围窄：现有CAR技术的研究与临床应用仍高度集中于肿瘤领域，对自身免疫性疾病、过敏性疾病等非肿瘤疾病的探索尚显不足，未能充分发挥其治疗能力。

专利布局要点：

当前CAR-T相关专利多集中于CAR结构的优化，如共刺激分子组合或新型scFv设计，而对非抗体结合域的系统性保护尚缺乏。本专利以内源性蛋白质分子作为CAR抗原识别域的核心设计，突破传统scFv抗体依赖路径，布局范围包括：

（1）ECAR的通用结构设计（如SEQ ID NO:6-10所示序列）；

（2）多种内源性蛋白（IL-5、Plau、CCL11等）的应用拓展；

（3）在肿瘤、过敏、自身免疫病等疾病的治疗方法专利。

该布局为开发低免疫原性CAR产品提供了核心技术壁垒，填补了领域内该部分的行业空白。

5.创新链/产业链上下游的校内外其他科研团队  

（1）上游：江苏谱新生物医药有限公司

（2）下游：浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心黄河教授团队

6.技术/行业痛点

（1）临床安全性不足：现有CAR-T等细胞疗法普遍依赖scFv作为识别元件，其潜在的免疫原性易诱发人体排异反应或过敏反应，甚至导致严重不良事件，成为限制疗效和临床应用的关键风险。因此，亟需开发一种能免疫源性低、耐受性良好的新型嵌合抗原受体系统；

（2）研发与产业化成本高：抗体类识别域的制备与筛选过程复杂、周期长、成本高，限制了CAR治疗靶点的拓展速度，增加了临床转化的难度；

（3）靶点拓展受限：每一个新靶点往往需要从头开发和优化特异性抗体，研发门槛高、效率低，制约了CAR技术在多病种、多靶点上的快速推广与应用。

7.解决方案与技术优势

解决方案：本成果提出了内源性嵌合抗原受体（ECAR）技术，采用人内源性蛋白质分子替代传统外源抗体片段作为识别元件，实现了一种全新的CAR设计模式，在安全性、研发效率及适应症拓展等方面实现突破。

技术优势：

（1）显著提升临床安全性：ECAR胞外识别结构域来源于人体内源性蛋白，免疫原性极低，可有效避免因外源抗体片段引发的排异和过敏反应，从根本上降低严重不良事件风险；

（2）缩短研发周期、降低成本：节省了复杂的抗体筛选与制备环节，直接利用内源性蛋白作为天然结合元件，研发效率大幅提升，经济成本显著降低，更利于成果的临床转化和产业化；

（3）拓展适应症与应用场景：ECAR元件在T细胞、NK细胞、巨噬细胞等多类效应细胞中均能高效表达并发挥特异性杀伤作用，靶向范围覆盖肿瘤、过敏、自身免疫及衰老相关疾病，展示出广阔的疾病治疗潜力。

8.课题资助与所获奖励

（1）课题项目：浙江省科学技术厅-“尖兵”“领雁”研发攻关计划：

新型生物药物临床前研究-重症哮喘 CAR-T细胞免疫疗法的临床前研究

9.技术成熟度

□构思 □研发  □样品  □小试   ☑中试  □产业化、推广  □其他：           

10.应用前景

（1）适用领域：重症嗜酸性粒细胞哮喘（SEA）、高嗜酸粒细胞综合征（HES）、嗜酸性粒细胞性胃肠炎/食管炎（EoE）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）、过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）等其他嗜酸粒细胞相关疾病。

（2）目标客户：传统治疗方案（如高剂量吸入激素、口服激素、生物制剂）疗效不佳或不耐受的上述疾病患者

（3）消费群体：高净值个人消费者、医疗保险

（4）商业计划及市场前景：

第一阶段：临床验证与价值确立（未来1-2年）

核心任务：启动早期临床试验（IIT），重点证明其安全性和初步疗效。

第二阶段：早期市场准入与精准推广（未来3-5年）

核心任务：若临床试验成功，通过技术创新大幅降低生产成本，并拓展更广泛的临床适应症。

第三阶段：市场扩张与可及性提升（长期）

核心任务：争取有条件批准上市，主要面向有自费能力的高净值患者，同时积极与各大商保公司谈判，最终进入医保、惠及更广泛患者群体。

11.合作转化方式

□普通许可    □排他许可    □独占许可   ☑转让      □作价入股    

☑技术开发    ☑技术咨询    ☑技术服务   □其他：           

12.意向合作方

☑国有企业  ☑上市公司  ☑行业龙头企业  □其他：       

13.意向合作金额

□10万—50万     □50万—100万  □100万—500万

☑500万—1000万  ☑1000万以上    □其他金额：         ☑ 面议     

14.科研团队 

（1）项目负责人：姓名  应颂敏  ，职务职级 教授  

（2）主要成员：姓名  陈思思   ，职务职级 博士后 

姓名   吴优倩   ，职务职级 副研究员  

姓名    张超    ，职务职级 副教授 

姓名   孙倍倍   ，职务职级 博士研究生  

姓名   陈馨怡   ，职务职级 博士研究生  

姓名   陈高莹   ，职务职级 博士研究生 

姓名   张睿琦   ，职务职级 博士研究生  

姓名   曾佳媛   ，职务职级 研究助理  

（3）科研团队的简介

本团队带头人应颂敏教授是浙江大学求是特聘教授、国家杰出青年基金获得者、国家“万人计划”科技创新领军人才，现任浙江大学医学院常务副院长。团队依托浙江大学医学院、浙江大学国家健康医学研究院及浙江-丹麦再生与衰老医学国际联合实验室，建有功能完备的多学科交叉研究平台，涵盖基础研究、细胞治疗研发与生物信息等支撑体系，长期聚焦老化与过敏相关呼吸系统疾病的的临床、基础与转化研究。

团队核心成员包括青年科研骨干、临床医生、博士后及多名硕士及博士研究生，研究方向覆盖过敏性与慢性气道疾病的发病机制、合成生物学驱动的精准基因治疗、感染免疫与再生衰老机制、以及CAR-T等免疫细胞工程化改造，致力于构建医学交叉融合与临床转化一体化的创新研究体系。

15.联系方式

浙大工研院成果转化服务中心，0571-88982927。