1. 成果名称及简介

（1）成果名称：一种用于模拟慢性应激和降低精神疾病药物研发风险的人源化、多模态体外平台

（2）成果关键词：脑类器官，精神疾病，药物筛选，高内涵筛选，微电极阵列(MEA)，慢性应激，抑郁症，焦虑症

（3）成果简介：

当前，针对抑郁症、焦虑症等精神疾病的新药研发正面临严峻瓶颈，其临床试验失败率高达90%以上。这一困境的核心症结在于，传统的临床前动物模型无法真实复现人类精神疾病复杂且特异的神经生物学病理过程，导致其预测效力严重不足。为了突破这一瓶颈，我们开发并申请了发明专利保护的一种开创性体外平台技术。该平台能够在人源脑类器官中，高度仿真地模拟慢性不可预见性负性应激(CUNS) 的核心病理特征。

本平台的核心优势在于三大技术突破的整合：

a. 高保真度的体外情绪模拟：区别于传统的、采用非特异化学物质（如皮质醇）的应激模型，本技术独创性地将标准化的、具有负性情绪效价的人类语音信号（例如“悲伤”情绪的语音）通过特定算法，编码转换为复杂且不可预见的电刺激序列。这种方法首次在体外模拟了慢性心理应激的本质，而非简单的生理应激，极大地提升了模型的构建效度。

b. 实时的功能性网络读出：我们将脑类器官培养于微电极阵列(MEA) 系统之上，实现了对神经网络活动的长期、无创、实时的监测。这使我们能够量化分析在慢性应激下，神经网络在功能层面的动态变化，例如网络连接强度、同步性、模块化程度等临床相关的核心指标，从而为药物评价提供客观、可量化的功能性终点。

c. 深度的机理验证与解析：本平台通过单细胞转录组测序技术，对模型的生学效应进行了系统性的分子水平验证。这种“功能-机理”双重验证的闭环体系，不仅揭示了应激诱导的神经网络功能重构背后的细胞和分子基础，也解决了当前类器官模型普遍存在的“黑箱”问题，为理解疾病机理和药物作用机制提供了前所未有的深度。

综上所述，本技术平台构建了一个高度人源化、可量化、机理清晰的精神疾病体外试管临床试验模型。它能够帮助制药企业及科研机构在药物研发的极早期阶段，更精准地筛选候选化合物、阐明药物作用机制、发现预测性生物标志物，从而显著降低后期临床开发的巨大风险、时间和成本投入。 

图1 为本发明装置和实验流程示意图。

2.知识产权情况

（1）知识产权类型：

☑专利□软著 □技术秘密 □植物新品种□集成电路布图设计□其他：

（2）具体清单：

3.技术领域/行业分类

（1）技术领域：脑疾病、神经科学、药物研发、体外诊断、类器官技术、

（2）行业分类：临床前研究、精准医疗、生物制药、精神医学

4.行业/产业现状和专利布局

（1）行业现状

a. 中枢神经系统药物研发市场的强劲复苏：在经历近十年的相对沉寂后，全球大型制药公司正以前所未有的力度重返CNS 领域。行业巨头对CNS 领域的未来增长充满信心，并愿意为具有突破性潜力的创新技术支付高额溢价。资本的涌入为本平台等旨在提高CNS 研发效率的新技术创造了极度活跃且资金充裕的市场环境。

b. 类器官技术的商业化成熟与广泛采纳：类器官技术正从前沿科研工具迅速转变为商业化的药物筛选平台。全球类器官市场规模预计将从2023 年的30.3亿美元增长至2031 年的150.1 亿美元，复合年增长率高达22.3%。全球顶尖CRO公司，以及众多大型制药企业，均已布局或正在积极寻求整合类器官模型，以提升其临床前研究的预测准确性。这为本技术的商业化落地铺平了道路，降低了市场教育成本和技术采纳门槛。

c. 全球监管机构对动物替代的政策性推动：以美国食品药品监督管理局(FDA) 的《现代化法案2.0》和欧洲药品管理局(EMA) 的积极姿态为代表，全球主要药品监管机构正在大力倡导使用更具人源相关性的新方法学（如类器官、器官芯片等）来替代传统的动物实验。这一监管层面的范式转换为本技术平台提供了强有力的政策支持。制药公司不仅有动力、更有压力去采纳此类先进模型，以构建更具说服力的、可能加速审评流程的新药临床试验申请(IND) 数据。

这三大趋势的融合，为本技术创造了一个理想的“市场风口”。它不仅解决了CNS 研发复苏带来的对高效工具的迫切需求，顺应了类器官技术商业化的大潮，更符合全球药品监管的未来方向。这使得本技术不仅是一项科学创新，更是一项精准切入市场需求、具备强大增长潜力的战略性资产。 

（2）专利布局

全球范围内，类器官技术的专利申请日益活跃，主要申请人包括顶尖学术机构和新兴生物技术公司。现有专利布局主要集中在以下几个方面：

a 通用培养方法与培养基：主要涉及类器官的基础生成技术和维持条件。

b 特定器官类型构建：如肠、肝、肾等类器官的诱导分化方案。

c 遗传性疾病模型：利用基因编辑技术或患者来源细胞构建具有明确基因突变的疾病模型，尤其是在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）领域。

本发明的专利布局在这一拥挤的领域中开辟了一个独特且具有高度防御性的市场。其创新性在于，它并非简单地构建一个静态的疾病模型，而是首次将计算神经科学、生物电子学与3D 细胞生物学相结合，专注于模拟成因复杂的、非遗传性的精神疾病状态。具体而言，本专利的核心壁垒在于其独特的“情绪信息编码电刺激”方法学。现有技术中，尚未有将人类情绪语音信号通过算法转换为可精确控制的、不可预见的电生理刺激模式，用以在体外诱导脑类器官产生类似慢性心理应激表型的专利布局。这使得本发明在模拟精神疾病的“心理”成因方面具有无与伦比的独特性和先进性，构成了坚固的知识产权堡垒。

5.创新链/产业链上下游的校内外其他科研团队

（1）上游：本技术的实施依赖于一个成熟且高度标准化的商业化供应链，以及依托单位的高质量已构成精神疾病人诱导性多能干细胞(iPSC) 生物样本库，确保了其可重复性和规模化应用的可行性。

a. 生物试剂与耗材：干细胞与培养基：STEMCELL Technologies 公司，其提供的STEMdiff™脑类器官试剂盒是本技术方案中指定的标准化培养体系。

b. 核心硬件与软件：微电极阵列系统：Axion BioSystems 公司，其Maestro Pro MEA系统是实现对类器官进行电刺激输入和神经活动信号记录的核心硬件平台.

c. 细胞来源：依托单位来源的高质量精神疾病iPSC 生物样本库。

（2）下游：

制药与生物技术公司：拥有活跃精神疾病或中枢神经系统药物管线的企业是本技术的直接客户。这包括近年来在CNS 领域有重大并购或投资行为的公司，以及拥有传统CNS 优势的企业等。这些公司对能够降低临床失败风险的创新临床前模型有最迫切的需求。

学术研究合作：与全球顶尖的、专注于应激神经生物学、抑郁症和焦虑症病理生理学研究的学术实验室合作，可以进一步验证和拓展本模型的应用范围，并持续发表高水平研究成果，提升技术的科学信誉和市场影响力。

6.技术/行业痛点

中枢神经系统药物，特别是精神疾病药物的研发，是现代医学中最具挑战性、失败率最高的领域之一。本技术旨在精准解决以下四大核心痛点：

（1）临床前到临床的转化困境：超过90%的CNS 候选药物在进入人体临床试验后以失败告终。这一惊人的损耗率造成了数百亿美元的研发资金浪费，其根本原因在于临床前模型的预测效度极低。本技术通过提供一个高度人源化的模型，旨在从源头上提升临床前研究的预测能力，搭建跨越转化瓶颈的桥梁。

（2）动物模型的物种差异与伦理困境：传统的精神疾病动物模型（如小鼠强迫游泳、悬尾实验等）在模拟人类复杂的情绪、认知和社会功能障碍方面存在缺陷。这些模型无法复现人类大脑独特的结构和功能，导致基于动物模型筛选出的药物在人体中往往无效。此外，大量的动物使用也面临着日益增长的伦理压力和法规限制。

（3）现有体外模型的“过度简化”：传统的二维细胞培养无法模拟大脑的三维空间结构、细胞类型的多样性以及神经元之间形成的复杂功能网络。即使是现有的部分脑类器官模型，在模拟精神应激时也多采用高浓度皮质醇等单一化学刺激，这与人类在真实生活中经历的、多维度、动态变化的心理社会应激存在巨大差异，限制了模型的病理相关性。

7.解决方案与技术优势

（1）高生物学保真度：跨越物种鸿沟

a. 完全人源化：模型基于iPSC 构建，从基因背景到细胞类型，完全消除了动物模型带来的物种差异，确保了研究结果对人体的直接相关性。

b. 心理学相关的应激源：本技术最大的创新在于模拟应激的方式。通过将真实的人类负性情绪语音编码为不可预见的复杂电刺激，我们首次在体外复现了“心理应激”的核心特征——情绪效价和不可预见性。这与使用单一化学物质模拟“生理应激”的方法相比，在病因学上更为贴切，是构建精神疾病模型的一次范式革命。

（2）强大的多模态验证体系：

本平台的核心竞争力在于它将宏观的功能性分析与微观的分子机制解析无缝整合，对类器官模型从浅入深的疾病机制解析。

a. 宏观功能定量：我们不仅构建模型，更能“读取”其功能状态。通过MEA技术，我们能够实时、定量地捕捉到神经网络活动的变化。专利数据显示，在模拟慢性负性应激后，模型的功能连接强度和网络模块化程度均出现统计学显著升高。这些客观的功能性指标与在慢性应激动物模型及抑郁症患者神经影像学研究中观察到的神经网络重构现象高度一致，为模型提供了强有力的功能性验证。

b. 微观机理揭示：在单细胞分辨率下精准解析了功能变化背后的分子生物学基础。单细胞测序结果清晰地表明，慢性负性应激特异性地下调了细胞内核心的蛋白质合成（核糖体功能）和能量代谢（线粒体功能）相关通路，同时精准地在GABA 能和谷氨酸能神经元中上调了与突触功能相关的基因表达。

（3）工业级的标准化与可扩展性：本技术平台的构建完全基于商业化、标准化的组件，这确保了整个流程的高度标准化和可重复性，使其能够被方便地采纳、复制和进行规模化放大，为技术从实验室走向工业化应用奠定了坚实的基础。

图2 为显著连接边权重平均值随实验天数变化的趋势图及D14 差异统计结果

图3 为网络模块度随实验天数变化的趋势图及D14 差异统计结果 

图4 为慢性负性应激组与空白对照组相比，在实验第14 天通过单细胞测序鉴定的差异表达基因的GO 功能富集分析结果，展示了显著富集的前20 个生物学过程条目 

图5 为慢性负性应激组与空白对照组相比，在实验第14 天单细胞测序数据中，与核糖体功能相关的基因集富集分析（GSEA）结果。 

图6 为慢性负性应激组与空白对照组相比，在实验第14 天单细胞测序数据中，与线粒体功能相关的GSEA 结果

8.课题资助与所获奖励

课题项目：国家自然科学基金面上项目，82571737，基于复合脑类器官的伴快感缺失抑郁症多巴胺神经环路可塑性研究、2026.01-2029.12

9.技术成熟度

☑构思 ☑研发 ☑样品 ☑小试 □中试 □产业化、推广 □其他：    

10.应用前景

（1）适用领域：

a. 新靶点识别与验证：通过解析应激模型的分子通路变化，发现潜在的药物干预新靶点。

b. 候选化合物高通量筛选：快速、规模化地筛选化合物库，寻找能逆转应激表型的活性分子。

c. 先导化合物优化：在人源化模型中评估药物的效价、毒性和作用机制，指导药物化学优化。

d. 临床前安全与有效性评估：作为IND 申报数据包的一部分，提供强有力的人源模型数据支持。

e. 精准医疗与伴随诊断：利用患者来源的iPSC 构建个性化的疾病模型，在体外预测特定患者对不同药物的反应，指导临床用药选择，实现“个体化试药”。为临床试验招募提供患者分层的生物标志物。

f. 基础神经科学研究：为学术界提供一个新型的工具，用于深入研究慢性心理应激影响人类大脑发育、突触可塑性和神经网络功能的根本机制。

（2）目标客户：制药与生物技术公司

（3）消费群体：不适用

（4）商业计划及市场前景：本技术平台正处于一个巨大且快速增长的市场交汇点。其潜在市场规模由两部分构成：

a. 全球CNS 治疗市场：该市场规模在2024 年已超过1480 亿美元，并以5-8%的年复合增长率持续增长。考虑到巨大的研发投入（通常占销售额的15-20%），其临床前研发市场的体量极为可观。

b.全球类器官技术市场：该市场预计在2025 年将达到约22 亿美元，并以超过23%的惊人速度增长。

本技术平台通过解决CNS 研发中预测效度低这一最大痛点，具备了获取这两个市场重要份额的潜力。在制药行业，一项能够将临床试验成功率提升哪怕仅仅几个百分点的技术，其所创造的经济价值（避免的损失和带来的收益）都将是数十亿乃至百亿美元级别的。因此，本技术不仅市场前景广阔，其潜在的投资回报也极具吸引力。

11.合作转化方式

□普通许可 ☑排他许可 □独占许可 ☑转让 □作价入股

☑技术开发 □技术咨询 □技术服务 □其他：     

12.意向合作方

☑国有企业 ☑上市公司 ☑行业龙头企业 □其他：     

13.意向合作金额

□10 万—50 万 □50 万—100 万 □100 万—500 万

□500 万—1000 万 □1000 万以上 □其他金额：       ☑ 面议

14.科研团队

（1）项目负责人：姓名 倪培艳，职务职级 研究员

（2）主要成员：姓名 李涛，职务职级 院长/教授

（3）科研团队的简介

本技术成果源自杭州市第七人民医院（浙江大学附属精神卫生中心）的倪培艳研究员团队。这一独特的机构背景是本技术平台区别于纯粹基础研究实验室成果的核心优势所在。杭州市第七人民医院是中国领先的精神卫生专科医院之一，团队成员长期处于临床一线，对抑郁症、焦虑症等精神疾病的临床表现、病理特征和治困境拥有深刻、直接的理解。

这种深厚的临床积淀，确保了本技术在设计之初就具备了高度的“临床相关性”。团队将临床洞察与前沿的干细胞生物学、神经工程学和生物信息学技术相结合，创造出的模型不仅在技术上是先进的，更重要的是，它所模拟的病理状态和所评价的指标，都与真实的临床问题紧密相连。这种“从临床中来，到临床中去”的研发理念，是本技术平台未来能够成功应用于药物研发、并最终惠及患者的根本保障。

15.联系方式

浙大工研院成果转化服务中心，0571-88982927。